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前动力蛋白生理功能与病理作用研究进展

论文编号:lw201802182138148667 所属栏目:病理学论文 发布日期:2018年02月25日 论文作者:www.51lunwen.com
0引言

PK是一对调节多种功能的信号肽,与健康和疾病密切相关。前动力蛋白(prokineticin,PK)是富含半胱氨酸的多功能分泌蛋白,包括PK1和PK2,与其同源的G蛋白偶联受体——前动力蛋白受体1(prokineticinreceptor 1,PKR1)和PKR2共同组成前动力蛋白系统。前动力蛋白包括前动力蛋白1和前动力蛋白2,是一对调节多种功能的信号肽,与健康和疾病密切相关。在正常生理状态下,前动力蛋白维持生物节律,参与免疫调节、血管生成和生长发育。与此对应,前动力蛋白也参与到某些疾病的病理过程,当编码前动力蛋白的基因、前动力蛋白系统及其信号通路出现异常时,可以导致某些疾病的发生。
前动力蛋白系统及其信号通路是多种疾病的潜在治疗靶点。文中就前动力蛋白生理功能与病理作用的研究进展进行综述。这类蛋白最先在胃肠道中发现,可以促进胃肠平滑肌收缩。本文就前动力蛋白生理功能与病理作用的研究进展作一综述。

1 PK的生物学特点和分类

PK1和PK2分别由2个不同的基因PROK1和PROK2编码,分别位于染色体1p21和3p21.1。PK1和PK2分别由86和81个氨基酸PK1,是黑曼巴蛇肠毒素1(mamba intestinal tox-in 1,MIT1)的哺乳类同系物,也是一种内分泌腺的血管内皮生长因子(endocrine gland-derived vascularendothelial grow factor,EG-VEGF);PK2,是蛙分泌蛋白Bv8的哺乳类同系物,也是一种生物节律输出信号分子。
组成,其中同源率达到50%,并且有着完全相同的结构——氨基末端6肽AVITGA,其与生物活性及物种保守性有关。PK1和PK2在睾丸、肾上腺、胎盘、子宫、消化道、心脏、骨髓中均有表达。PK1在脑中表达很低,PK2在卵巢不表达,在淋巴器官、外周血细胞、树突细胞和脑中高度表达。PK2在脑中表达在视交叉上核、海马回嗅觉小岛、内侧视前区、嗅球、伏隔核壳、下丘脑弓状核和杏仁核。

2 PK生理功能


PK是一对调节多种功能的信号肽,其参与调节的生理功能包括生物节律,如睡眠-觉醒周期、激素分泌、摄食行为、新陈代谢、体温调节、情绪调节、动情周期;生长发育,如造血、神经发生;血管生成;痛知觉;胃肠蠕动;免疫反应等。PK可以激活PKR,从而促进钙动员,激发磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI-3K)转换,并且活化丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activa-ted protein kinase,MAPK)信号通路。

2.1生物节律

下丘脑前部的视交叉上核(supra-chiasmatic nuclei,SCN)是哺乳动物主要的“生物钟”,可以调控昼夜节律。PK2,被认为是SCN的输出信号分子,其受到2种机制调控:主要由体内“生物钟”控制,直接受外在光线调节。PK2在SCN表达呈节律性:白天高表达,夜间低表达,控制行为的昼夜节律。
在SCN,PK2通过激活PKR2增加细胞内钙浓度,增加神经元的兴奋性。蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)磷酸化可以下调伽马氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)A受体,PK2通过PKR2和PKC抑制SCN中GABA-A受体信号和外源的GABA诱导的电流。PK2参与到体温及能量平衡的调节。PK2抑制皮质酮,抑制了夜行性动物的自主活动。PK2基因敲除的小鼠降低睡眠-觉醒周期、体温、血液中糖皮质激素和血糖的节律性,增加自主活动、觉醒、体温和清晨的皮质酮水平。
此外,PK2信号通路维持雌性动物正常的发情周期,可能直接参与生殖轴的控制。PKR2拮抗剂迟钝循环的LH峰,暂时阻断雌性小鼠的动情前期。


2.2痛知觉

PK系统可以设定伤害感受的阈值。在周围神经系统,PKRs表达在背根神经节(dorsal root ganglion,DRG),表达PKR的神经元也表达瞬时感受器电位香草酸受体1(transient recep-tor potential vanilloid 1,TRPV1),激活PKRs增强TRPV1对辣椒素的敏感性。在背根神经节中,PK2通过TRPV1导致痛觉过敏,降低对热和机械刺激的疼痛阈值。
PK2基因敲除的小鼠对温度和化学刺激的伤害感受降低。在老鼠主要感觉神经元,PK2通过PKR2和PKC依赖的信号通路增加了酸敏感离子通道(acid-sensing ion channels,ASICs)的活性,PK2信号通路可能通过敏化ASICs加重酸中毒引起的疼痛。

2.3免疫调节

PK动员造血系统调节免疫反应。PK通过激活单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞上的PKRs,释放炎性细胞因子,参与先天和后天免疫系统的调节。PK是一种主要的炎症介质,诱导人单核细胞表达促炎细胞因子肿瘤坏死因子、白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)和趋化因子CCL4、CXCL1、CXCL8。中性粒细胞和巨噬细胞是PK2的主要来源,PK2是单核细胞和中性粒细胞的趋化物。在炎性疾病中,PK2的表达显著增加,在激发和维持炎性疼痛中起主要作用。PK2增加促炎性细胞因子IL-1和IL-12,降低抗炎性细胞因子IL-4和IL-10。PK2还刺激T淋巴细胞分化为Th1,从而直接或间接降低了Th2转化。PK1在风湿性关节炎滑膜细胞和克罗恩病中高表达。PKRs的拮抗剂也许可以用来缓解关节炎炎症和急慢性疼痛。

2.4血管生成
PK系统有生成血管的作用。PK1和PK2可以诱导毛细血管内皮细胞存活、增殖、迁移和分化。在胚胎着床和妊娠早期,PK1诱导血管重构并且增加血管通透性,也是滋养层分化的胎盘生长因子,在子宫内膜上皮细胞中,PK1可以诱导有生成血管作用的IL-8的表达。

2.5生长发育

PK2参与到嗅球的发育,可以诱导嗅球室管膜下层来源的神经元祖细胞的迁移,PK2还是一种内源性的神经营养因子,支持促性腺激素释放激素神经元的存活和迁移。PK促进了粒细胞和单核细胞系的生存和分化。PK1诱导人骨髓细胞分化为单核细胞系和巨噬细胞系。此外,PK1与肠丛的形成有关。

3 PK的病理作用


PK系统与某些疾病相关:情感障碍、睡眠障碍、肥胖症、特发性低促性腺激素性性腺功能减退(kall-mann综合征)、肿瘤、多囊卵巢综合征、免疫失衡、脑卒中、心肌梗死、顽固性疼痛、心力衰竭、腹主动脉瘤等。

3.1生物节律相关疾病

3.1.1情感障碍
PK2可能作为一个联系生物周期节律和情感调节的分子。脑室内输注PK2的小鼠可以导致焦虑和抑郁样行为,与此相反,PK2基因敲除的小鼠引起应激相关的下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能亢进,显示出抗焦虑和抗抑郁行为,其作用可能在HPA上游。单核苷酸多态性分析已经确认了几种生物钟基因与情感障碍相关,如Clock,Bmal1和Per3等。SCN中PK2的表达可以被Clock/Bmal1复合体激活,被Pers和Crys抑制。PK2/PKR2系统可能是情感障碍治疗的新靶点。
3.1.2睡眠障碍
PK2可以稳定睡眠的总时间和节律性。当小鼠睡眠不足时,PK2可以引起代偿性反应,PK2可能突触后抑制SCN内GABA能功能,PK2节律的降低可能导致睡眠障碍。PK2基因敲除的小鼠显示出非快速动眼睡眠的减少和快速动眼睡眠的增加。PK2/PKR2信号可能成为睡眠障碍的治疗策略。
3.1.3肥胖症
PK2是一种下丘脑厌食神经肽。禁食后,PK2在下丘脑旁室核快速产生。PK2通过PKR1产生厌食效应。在禁食或营养不足的条件下,成年雄性大鼠下丘脑的PK2和PKR1的mRNA表达水平降低,以此来增加食欲,促进摄食行为,这一调节在新生儿早期具有重要作用。PK2重复外周给药5 d后减少了肥胖小鼠的摄食量和体重。通过药物增强PK2信号通路可以导致更大的能量消耗。
老鼠脑室中注射PK2显著减少食物摄取,这种厌食效应可能由下丘脑黑皮质素系统