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一氧化氮在急诊医学的进展及应用

论文编号:lw200708211116091605 所属栏目:医药学论文 发布日期:2018年01月15日 论文作者:无忧论文网
[关键词] 一氧化氮 近年来,人们逐渐认识到一种由内皮细胞释放的血管活性 物质可介导血管的 舒张反应,这种物质被称为内皮细胞衍生舒张因子(EDRF)。由于这种物质 的半衰 期很短,体外不易检测,因而对它的确切构成一直不甚明了。1987年,Palmer和Mo ncada等〔1,2〕分别证实EDRF与一氧化氮(NO)具有相同的属性 ,进 而证明这 种血管内皮细胞衍生舒张因子就是NO。体内血管内皮细胞、血小板、中性粒细胞、 巨噬细胞、神经组织在一定刺激下均可产生NO,近年研究表明,NO参与广泛的生理 功能的 调节,如血压调节、外周非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经递质的传递 、免疫介导及防御 机制等,在急诊危重症患者的发病及治疗中具有重要意义。现 就有关NO在急诊医学领域 的研究加以综述。 1.NO的生物合成及NO合酶(NOS) 在NOS作用下,左旋精氨酸(L-Arg)在转化为左旋胍氨酸的过程中 生成NO,多种物质 可对这一过程产生影响。NO的半衰期很短,约5~10秒,它在体外迅速氧 化为NO2 -2和NO-3,因而目前直接检测NO尚有一定难度,多以检测其代谢产物NO2-2 、NO-3 来代表NO 生成。NO亦可被氧自由基、血红素及其它含血红素的蛋白结合 加速灭活,而超氧化物歧化酶 (SOD)则抑制其灭活。NOS在NO合成过程中起着重 要作用。目前已知NOS有两种亚型,一种 是基础型NOS(c-NOS),另一种是诱生 型NOS(i-NOS)。c-NOS具有细胞内钙依赖性,可被Ca2+及钙调蛋白激活,通过直接 刺激而产生N O。c-NOS广泛 存在于动物的血管内皮细胞、血小板、中性粒细胞 、肥大细 胞及 神经组织中,目前已从动物的脑及内皮细胞中克隆出了c-NOS的 基因。 i-NOS无钙依赖性,是在细胞因子如白介素-1(IL-1)、肿瘤坏 死因子(TNF )、 干扰素-γ(IFN-γ)、内毒素等诱导下由血管平滑肌细胞、巨噬细胞、心肌细 胞、内皮细胞、成纤维细胞及上皮细胞产生的,由i-NOS作用产生的NO远多于由 c-NOS作用产生的NO,因而不同浓度NO具有不同的作用。NOS的抑制剂有L-单甲基精 氨酸(L-NMMA)、L-硝基精氨酸(L-NOARG)、L-硝基精氨酸甲酯(L-NAME )及L-亚 胺基乙基鸟氨酸(L-NIO),晚近已发现L-硝基精氨酸-P-硝基苯胺( L-NAPNA)具有选择性抑制脑中NOS生成的作用 ,而对内皮细胞产生NOS 无抑制作用 。 2.NO的生理作用及意义 研究表明,NO具有强大的松弛血管平滑肌作用,在缓激肽、乙酰胆碱介导下,NO渗 入血管内 皮细胞基质并扩散至平滑肌细胞,与细胞膜受体作用,激活鸟苷酸环化 酶(sGC)产生环鸟苷 酸(cGMP),从而松弛血管平 滑肌,引起血管舒张。已经证实 外周NANC神经递质即是NO,虽然NO的半衰期只有5秒,但由 于NO能迅速在细胞间扩 散,且神经传递的径路很短,因此NO的半衰期相对于其它经典的神经 递质来说则 较长。NO具有高度亲脂性,极易通过细胞膜,可直接进入靶细胞。有人认为cNOS 生成的NO可能先与含巯基的载体分子结合或形成硝基硫醇复合物,到达靶细胞后N O从载体释 放并直接扩散至靶细胞内,进入靶细胞的NO与sGC中的Fe结合使之激活 ,产生cGMP而发挥其 生物学效应。已经证实巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞等 均可在细胞因子及内毒素的作用 下,由i-NOS催化而合成NO,虽然由c-NOS合成的 少量NO有舒张血管 、支气管作用,有助于炎症的缓解,但由i-NOS合成的大量NO则 使呼吸道毛细血 管后静脉浆细胞渗出增多,上皮细胞脱落,功能变性,甚至细胞 死亡,从而使炎症反应加重 。 3.NO在急诊医学的应用及进展 3.1NO与支气管哮喘: 在哮喘发病过程中,淋巴细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、成纤维细胞均 参与反 应,其病理表现为支气管多种炎细胞浸润、基底膜透明变性、上皮细胞损 伤脱落等。肥大细 胞主要参与哮喘的速发反应,而巨噬细胞、嗜酸粒细胞、中性 粒细胞的浸润导致哮喘迟发反 应的发生。试验表明哮喘患者呼出气中NO含量较正 常人高2~3倍〔3〕;同时其肺中 的i-NOS免疫组化染色较非哮喘者明显增强〔4〕 。研究证实,在哮喘患 者 血浆及豚鼠哮喘模型血浆、肺组织中NO含量显著高于对 照组[5-7]。提示在哮喘发病中由于i-NOS合成增加而使诱生性NO生成增多。 在哮喘发病机制中,NO具有自相矛盾的双重作用,一方面可舒张肺血管、支气 管平滑肌,使 哮 喘症状减轻;另一方面大量NO合成则使其毒性作用加强,哮喘不 仅不能缓解,反而加重。由 于NO的这种特性及其在哮喘发病中的特殊作用,用吸 入小剂量NO或抑制诱生型NOS催化作用 使NO生成减少来治疗哮喘已成为一种新的设想。 由于i-NOS催化产生的大量NO使炎症反应加重,如能找到一种有效的选择性抑 制 i-NOS合成的物质,可能有助于哮喘的治疗。目前已知的NOS抑制剂L-NMMA、L- NAME和L-NIO等均为非特异性抑制剂,在抑制i-NOS的同时也抑制c-NOS。我们的研 究证实,糖皮质激素可抑制哮喘患者及 模型豚鼠体内NO的产生〔5,6〕。Rodoms ki等〔8〕发现糖皮质激素类药 物对i-NOS有选择性抑制作用,而对c-NOS无此 作用,提示糖皮 质激素还 可能通过选择性抑制体内i-NOS合成来控制哮喘。研究 发现〔9〕,胍 氨酸对i-NOS较其对c-NOS的抑制作用强10~100倍。这也为 治 疗哮喘药物的发现提供了思路。 3.2NO与急性呼吸窘迫综合征(ARDS):炎症细胞浸润和激活是引起ARDS 的确切机制 。实验表明,在由IgG免疫复合体所诱发的ARDS中,中性粒细胞起重要作用;而I gA免疫复合体所诱发的ARDS则是巨噬细胞依赖性的,但二者均是氧自由基和NO依赖 性的。近 年来随着对NO在体内作用研究的不断深入,逐渐认识到NO有一未配对电 子并具有顺磁性,极 易与O2结合形成超氧化氮阴离子(peroxynitrite anion, NO)。NO在酸性条件下分解为NO2和OH,NO及其反应中间产物NOH是极强的氧化剂, 可导致脂质过氧化和巯基氧化,从而产生细胞毒性作用〔10〕。此时除氧自由 基本身的毒性作用外,其与NO的反应产物NO可进一步造成支气管肺损伤。损伤的途 径 可能为:①脂质过氧化作用造成生物膜包括细胞器膜损伤。丙二醛(MDA)可与细 胞器膜成分 发生交联 、聚合,改变膜的性质,还可与DNA、RNA碱基交联,产生细 胞毒性作用。②脂质过氧化物和 O2抑制内皮细胞功能,引起肺血管舒缩障碍。 ③花生四烯酸代谢产物增多,加剧炎 症反应。④NO的强烈细胞毒作用。 ARDS时,肺动脉压(PAP)升高是引起肺水肿和右心室功能不全的主要因素,降低 已升高的P AP及肺血管阻力(PVR)是重要的治疗手段。有报道对重症ARDS患者吸 入低浓度的NO可使ARD S患者平均肺动脉压下降,明显提高氧分压,降低生理死腔 气体容积/潮气容积〔11〕。因而吸入NO 被誉为治疗重症ARDS的新疗法。 3.3 NO与休克: 在内毒素休克早期,由于内毒素引起体内儿茶酚胺、5-羟色胺、血管紧张素的 增加,使内皮细胞的c-NOS被激活,产生NO,导致血管对去甲肾上腺素的收 缩反 应降低和急性血压下降;而在休克晚期,在急性血压下降部分恢复后,血压的继 续下降可能 与内毒素引起的血小板激活因子(PAF)、IL-1等诱发血管平滑肌细 胞的i -NOS使NO产生增多有关,因而NO产生水平与预后及病死率密切相关,用NOS 的抑制剂 L-NMMA治疗休克,具有较好疗效〔12〕。这为内毒素引起的休克治疗 展示了前景,同时由于肾上腺皮质激素可降低休克的病死率,可能与其抑制NOS的 活性,减 轻血管内皮的损伤,从而阻止休克、弥散性血管内凝血(DIC)的发生和发 展有关。 3.4NO与脑血管梗死: NO在神经系统中具有下列生理功能:(1)调节神经介质的释放;(2)由脑血 管内皮和脑血 管外膜自主神经释放的NO调节大脑的血流量;(3)通过神经元中N OS的激活而产生NO,影响 大脑中的小动脉,从而调节大脑血流量。脑血管梗死时 ,多种兴奋性氨基酸释放到细胞外间隙中,刺激N-甲基-D-天门冬氨酸受体,使细 胞外的钙离子进入神经元内,激活NOS,使神经元 产生 和释放的NO增多。局灶性 脑缺血时,脑内也产生大量的NO。NO与O2反应,形成NO造成脑损害。动物实验表 明,如果在动物脑缺血前给予SOD,可显著减少脑组织的梗死体积。但过量的NOS抑 制剂也可抑制脑血管内皮的NOS活性,使内皮细胞产生的NO减少,阻碍了 脑血管扩 张,并减少了对血小板粘附抑制作用,反而加重脑损伤。  4.NO的临床应用 如前所述,目前临床应用NO主要是采用吸入NO的方法来治疗患者〔13〕。吸入 前,NO 气体应与N2预混成(100~1 000)×10-12 mol/L的浓度贮于钢瓶中 ,使用 前尽量缩短NO与O2的接触时间 ,以减少NO2的生成,新鲜的Na2CO3可吸收 NO2,使其浓度降低。NO具有高度亲脂 性,吸入NO不仅可直接到达肺泡产生血管 舒张作用,而且可穿过支气管上皮