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三七总皂苷抗炎免疫药理研究进展

论文编号:lw201706152310294250 所属栏目:医药学论文 发布日期:2018年02月04日 论文作者:无忧论文网
中医经典《黄帝内经》有“正气内存,邪不可干“之理论,治疗中扶正固本之思想,中药的清热解毒等作用,与现代医学的免疫、抗炎理念相契合,且中药来源丰富,不良反应少,故开发新的具有抗炎免疫作用的中药活性成分也成为研究热点。抗炎免疫药理学是药理学新近发展比较迅速的一门分支学科,其研究目的主要是探讨抗炎免疫药物的作用、作用机制及其作用的规律性,寻找对防治炎性免疫紊乱性疾病有效的药物,从而有助于揭示炎性免疫紊乱性疾病的病因和病理机制。抗炎免疫药物是指对炎性反应具有抑制作用,对免疫反应具有抑制或增强和调节作用的一类药物。
三七[Panax notoginseng(Burk)F.H.Chen]是我国名贵药材,五加科,人参属植物,特产于云南、广西。具活血化瘀,消肿止痛的功效。三七主要成分为三七总皂苷(totalsaponinsofpanaxnotoginseseng,PNS)、三七素、糖类及各种微量元素等。具有降血脂、抗心律失常、抑制血小板聚集、保护脑缺血损伤等防治心脑血管疾病作用;抗炎及免疫调节作用。现就三七总皂苷影响炎性免疫反应的作用机制进行综述。
炎性反应与免疫的内在关系炎性反应与免疫有着密切的联系,炎性反应大多涉及到免疫机制。炎性反应是具有血管系统的个体,其组织与细胞对各种损伤性刺激的一种防御反应。“炎症和免疫是一个问题的两个方面二者不可分割”。没有免疫反应也就不会有炎性反应,炎性反应是由于剧烈的免疫反应所引起。一方面,参与炎性反应的中性粒细胞、单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞皆为免疫细胞。
另一方面,免疫细胞分泌的某些细胞因子本身就是重要的炎性细胞因子。吞噬细胞是启动炎性反应的重要效应细胞,包括巨噬细胞和中性粒细胞。吞噬细胞通过其表面表达的多种受体(甘露糖受体、葡聚糖受体、Toll样受体等),迅速识别并摄入外源微生物,形成吞噬体,继而与溶酶体结合形成吞噬溶酶体,微生物通过氧依赖或氧非依赖途径被杀伤。被激活的吞噬细胞同时分泌大量的促炎性因子和趋化因子(IL-1、TNF、IL-6和KC/CXCL8等),发挥多种非特异性效应,包括致炎、致热、趋化炎性细胞、激活免疫细胞、抑制病毒复制、胞毒作用等。炎性反应早期症状,如血管壁通透性增加、炎性渗出、组织肿胀等伴有炎性递质水平的提升,也必定相应地影响到相关细胞的免疫功能三七总皂苷在细胞分子、基因水平的抗炎免疫药理机制

1.细胞因子

细胞因子是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎性反应发生和创伤愈合等具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的总称。主要由免疫细胞分泌,在炎性反应及免疫反应过程调节反应的幅度及持续时间。通过靶细胞表面的高亲和受体作用,多个细胞因子相互作用于受体形成细胞因子网络。
肝细胞炎性反应和慢性损伤导致肝纤维化的发生,三七总皂苷能显著降低肝纤维化小鼠血清中TNF-α和IL-6的水平,抑制肝组织中成纤维细胞及胶原纤维增生,说明PNS确能抑制肝脏胶原纤维合成与沉积,具有抗肝纤维化作用。进一步研究发现PNS不仅能减轻大鼠肝纤维化程度,还能显著抑制促炎因子IL-1、IL-6、NF-κB、TNF-α、TGF-β的表达,升高抑炎因子IL-10的水平,调控细胞因子网络平衡。汪永忠等通过研究免疫性肝损伤小鼠发现PNS抑制TNF-αmRNA表达,减轻肝组织病理损伤程度,对免疫性肝损伤小鼠具有一定的保护作用。
研究发现PNS能显著降低急性肺损伤(ALI)大鼠血清和支气管肺泡灌洗液中,TNF-α、IL-6和IL-10水平,差异有统计学意义(P<0.01),可减轻肺水肿,减少炎性细胞因子的生成释放,缓解低氧血症,同时也可能有助于纠正促炎性反应和抗炎性反应的失衡。
脑出血的血肿周围普遍存在炎性反应,其在脑出血的继发性损伤中有着非常重要的意义。通过大鼠脑出血模型研究发现,在脑出血48h内炎性反应被迅速激活,IL-6、MMP-9出现升高,持续至第7天;PNS可通过抑制上述前炎性介质释放,减少炎性细胞游走与浸润,降低血脑屏障的通透性,最终改善神经功能缺损。另有研究发现PNS通过抑制TNF-α、IL-1β的表达,减少TNF-α、IL-1β的信号传递,降低ICAM-1以及IL-8含量,抑制了中性粒细胞的黏附、聚集,降低了中性粒细胞的趋化运动,减弱了中性粒细胞在缺血脑组织的浸润和活化,减轻了脑组织的损害。
类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种以关节滑膜炎为特征的慢性自身免疫性疾病,以淋巴细胞、粒细胞、单核巨噬细胞等炎性细胞的浸润,关节滑膜增生,关节软骨和骨破坏为主要的病理特点。PNS可能通过一定的抗炎作用及抑制血清、腹腔巨噬细胞释放TNF、IL-1β等炎性细胞因子的免疫调节作用,发挥治疗大鼠佐剂性关节炎的作用。
研究发现PNS作用于RA患者外周血环瓜氨酸肽-抗原特异性T细胞(CCP-AST)后,Th1分泌细胞因子INF-γ有所下降,Th2细胞因子IL-4的分泌有所上升,对Th1/Th2亚群失衡起到一定纠正作用。PNS治疗能改善RA患者关节症状及免疫内环境紊乱状态,具有调节免疫的功能,可增强对急性期炎性反应及病情活动的控制。
辅助性T细胞17(thelpercell17,Th17)是一种新发现的能够分泌白介素17(interleukin17,IL-17)的T细胞亚群,在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要的作用。哮喘是多种免疫细胞及细胞组分参与的慢性气道炎性疾病。研究发现PNS对哮喘小鼠肺组织细支气管及血管周围炎性细胞浸润有减轻作用,可减少气道上皮黏液分泌,改善气道炎性反应状态。通过下调Th17的标志性细胞因子IL-17的表达,减轻气道炎性反应,干预哮喘发作。
聂修鹏等进一步研究发现PNS通过抑制肺组织IL-17引发的炎性反应,改善支气管哮喘小鼠的气道重建。血管慢性炎性反应参与了动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)形成的整个病理过程,炎性反应在AS斑块发生及不稳定方面起重要作用。研究三七皂苷R1对Th17细胞亚群在胶原酶诱导的血管内皮损伤早期的变化状态及保护作用机制发现。扫描电镜下,内皮损伤模型组小鼠血管内膜受损明显,内皮脱落面积明显增加,实验组经三七皂苷R1处理后血管内皮偶有脱落;同时,T细胞分泌TNF-α、IL-17的能力明显升高,而实验组脱落内皮细胞比例明显低于模型组,T细胞分泌IL-17的比例下降。Th17细胞亚群比例升高与血管内皮早期损伤密切相关,三七皂苷R1在保护血管内皮的同时,可选择性地下调Th17细胞亚群比例。

2.黏附分子(AM)

白细胞于血管内皮细胞的黏附,进而穿越微血管壁向炎性反应区移行和聚集是炎性反应过程的重要环节,黏附作用的基础在于白细胞与血管内皮细胞表面的黏附分子相互识别、相互作用。可见黏附分子与抗炎免疫药理有密切的关系。
细胞间黏附分子-1(I-CAM-1)是黏附分子家族的免疫球蛋白超家族成员之一。利用人脐静脉内皮细胞株(ECV304),研究发现在不同时间点(0.5、2、4、12h),PNS对内毒素引起的内皮细胞ICAM-1表达均有不同程度抑制作用,表明PNS可以作用于已经存在于细胞内池中处于贮备状态的黏附分子向细胞膜表面转移的过程。何蔚等研究发现大鼠局灶性脑缺血再灌注后,缺血区大脑皮层和尾壳核ICAM-1表达明显增加,PNS50mg/kg治疗用药能抑制ICAM-1表达,减少中性粒细胞黏附及浸润,减轻脑梗死区炎性反应。
研究表明在AS的早期病灶中已有ICAM-1的表达。研究发现PNS各剂量组及单体组合组均能显著抑制ox-LDL诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)ICAM-1 mRNA及蛋白的表达,可能为PNS抗动脉粥样硬化作用机制之一。在缺氧、TNF-α等刺激因素的作用下,血管内皮细胞VCAM-1与ICAM-1的表达水平显著升高,血栓通(PNS为其主要成分)可使上述黏附分子表达水平显著降低,可能是其对缺血-再灌注损伤的保护机制之一。
ICAM-1参与了急性痛风关节炎的发病过程。杨妍华等采用对痛风体外模型的实验,发现血塞通(PNS为其主要成分)可明显抑制尿酸钠(MSU)刺激的HUVEC