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抗疟药品磷酸萘酚喹衍生物之制备和药效学分析

论文编号:lw201301031423102828 所属栏目:药学论文 发布日期:2018年01月15日 论文作者:无忧论文网

前言


1.1疟疾及其治疗


疟疾,以蚊子为媒介传播的一种传染性疾病,是当今世界公共卫生的突出问题之一,是世界上流行最广、危害最大的寄生虫病。据WHO报道全球有约108个国家和地区流行疟疾,近半人口受到疟疾的威胁,多数在撒哈拉以南非洲地区。2008年全年有2.74亿的临床报告病例,近百万人死亡,其中大多数是5岁以下非洲儿童,死于该病的儿童数目高达儿童死亡总数的20%。
我国60年代初及70年代初,都曾发生过大范围的疟疾流行,患病人数逾3000万。近年来经过医药工作者的努力,我国已经有效的控制了疟疾的大规模流行。据报道,2007年和2008年连续两年,全国的疟疾疫情都呈现下降的趋势,但是在局部地区疟疾仍然很严重,呈现疫情不稳定、点状爆发的特点。疟原虫的耐药性日益严重且扩散极快,已经严重影响了对疟疾的控制,我们仍然不能掉以轻心。
目前,应用于临床的抗疟药物有乙胺嘧啶类、伯胺喹类、奎宁类、氯喹类、青蒿素类、本芴醇类等。但是,随着抗疟药物的广泛、频繁的使用,疟原虫已经对这些药物产生了一定的耐药性,有些地区甚至还发现有交叉耐药性的疟原虫,故使这些药物的疗效大大降低,开发新的抗疟药物仍然是摆在我国医药工作者面前的重任。


1.2疟原虫及其致病机理


疟疾是一种以经受疟原虫感染的雌性按蚊传染的疾病。引起疟疾的疟原虫为特殊的原生动物,疟原虫大约有近百种,其中有四种可在人体中引起疟疾疾病。这四种疟原虫分别为恶性疟原虫(www.51flunwen.com Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、三日疟原虫(Plasmodium malarine)和卵形疟原虫(Plasmodium ovale)。
疟原虫的生活主要分为人体内的无性生殖阶段和雌性按蚊体内的有性生殖阶段。人体内的无性生殖阶段又可分为原发性红细胞外期、继发性红细胞外期和红细胞内期。原发性红细胞外期是疟原虫子孢子被受感染的雌性按蚊输入人体后,侵入肝细胞开始期红细胞前期发育和裂体繁殖,5-15日肝细胞破裂,释放出裂殖子并进入红细胞的阶段,这个期间人体没有症状,也称为疟疾的潜伏期;继发性红细胞外期是由于遗传学上迟发型子孢子所致,在原发性红细胞外期,遗传学上的速发型子孢子很快完成裂体增殖,进入红细胞内期,而迟发型子孢子则在相当长的时间内处于休眠状态,然后才完成裂体增殖,进入红细胞内,引起疟疾复发;红内期是指原发性和继发性红外器的裂殖子,进入红细胞,发育成滋养体、裂殖体,破坏红细胞,并释放裂殖子和代谢产物。裂殖子可再次进入红细胞,重复红内期的裂体增殖,而增殖过程中产生的代谢产物和红细胞碎片能刺激机体引起寒战、高热、出汗等症状。氯喹等4-氨基喹啉类衍生物正是对这一时期红内期疟原虫有杀灭的作用。


第一章4-氨基喹啉类抗疟药物及其衍生物.................12
1.1 4-氨基喹啉类抗疟药物的作用机理..........................12
1.2 7-氯-4-氨基喹啉类抗疟药物....................................14
1.3磷酸萘酚喹氨基末端侧链.........................15
1.4磷酸萘酚喹的抗性...............................................16
第二章新型4-氨基喹啉类抗疟药..............................17
2.1合成路线的选择.......................................................17
2.2侧链胺类的选择结果...........................................18
第三章化学实验.............................................................22
3.1实验仪器和材料....................................................22
3.2实验操作.............................................................23
第四章新型磷酸萘酚喹衍生物的初步.........................35
4.1药效学实验材料..................................................35
4.2药效学实验方法.......................................................36
4.3实验操作......................................................................37
4.4实验结果...............................................................38
第五章结果与讨论.....................................................40
参考文献.....................................................................42


第五章结果与讨论


1、本课题以磷酸萘酚喹母核为基础,利用Mannich反应,替换萘酚酚羟基邻位的末端集团,希望寻找到抗疟活性提高、肝毒性降低,并克服喹啉类药物易产生耐药性的缺点的新结构类型的具有抗疟活性的化合物。共合成10个与磷酸萘酚喹类似的并具有抗疟活性的新化合物分子,并利用核磁共振氢谱、高分辨质谱等方法进行了结构确证,10个化合物均为首次报道。该系列化合物的合成将为喹啉类抗疟药的后续研究提供理论和实践的基础。
2、本文共选择了10个胺类化合物作为合成新化合物的原料,其中有7个β-氨基醇,由于β-氨基醇的性质特殊,生成的产物性质也很特殊,导致反应速度慢,反应时间长;副产物多;产物不易分离纯化。在制备的过程中,实验周期长,目标产物的收率低,都影响了对该系列化合物的深入研究。
3、在本课题的合成路线中,对中间体II的合成步骤进行了改进。因为文献中报道的方法产率低,且重复性差,所以,在实际操作中,不将其制备成重结晶盐酸盐,而是将其直接蒸干,制备粗盐,并直接投料进行下一步反应,实验结果显示,所得到的中间体III纯度也很好,收率也与文献报道一致,方法可行。
4、7个有β-氨基醇参加的反应中均分离出了同样的两种结构的组份,且其中的一种组分已经确定了结构,但是还有一个组份(m/z=381)不能确定其结构,故要在今后的实验中要对该结构进行研究,确认其结构,并确定副产物生成的机理,以避免发生副反应,提高主产物的收率。
5、根据设计思想,对本课题中的新化合物的希望是其具有抗疟活性,肝毒性较磷酸萘酚喹降低,可应用于临床,避免喹啉类药物易产生耐药性。但是由于时间关系,药理学实验部分只进行了初步的抗疟药效学评价,毒性试验将在今后的工作中逐步完善。
6、本课题中,侧链化合物还选择了二乙醇胺。二乙醇胺为仲胺型含有量两个羟基的β-氨基醇化合物,实验中,反应的时间长,达110小时以上,且反应液分离产物中没有分离得到目标化合物,全部为此系列反应中的副产物I和副产物II。机理将在以后的工作中加以证明。
7、本课题中,侧链化合物还选择了哌嗪类的2-甲基哌嗪和2,6-二甲基哌嗪,化学实验结果显示,此类化合物中性条件下不易溶解。即使控制中间体III的投料量,仍然不能获得纯物质。原因是此类化合物有两个可以发生Mannich反应的仲胺基团,但是1位N原子的空间位阻较大,反应不容易进行。